אימונוגנטיקה והשתלות מח עצם באוכלוסיה היהודית | בדמייך חיי

 ד"ר שושנה ישראל - מנהלת המעבדה לסיווג ותיאום רקמות בבית החולים הדסה עין כרם

אחד המחסומים העיקריים להצלחה של השתלת רקמות ובכללן מח עצם בין בני אדם הינו מחסום ההתאמה במערכת סווג הרקמות המרכזית.
מערכת סווג הרקמות באדם, המכונה (HLA - Human Leukocyte Antigen) הינה מערכת מאד רב צורתית ושונה מאדם לאדם.

כבר למעלה מ-50 שנה ידוע על קיומה של מערכת זו ועל היותה מחסום בפני העברת תאים בין אנשים אשר אינם מתאימים במערכת זו.

הגנים הנבדקים לצורך התאמה להשתלת מח עצם

הבנת התפקיד של מערכת סווג הרקמות בתהליך החיסוני התרחשה שנים רבות מאוחר יותר. מערכת זו כוללת גנים רבים אך 6 גנים הנם מרכזיים ומתוכם 5 נבדקים באופן שיגרתי  לצורך התאמה להשתלה. את הגנים האלו נהוג לחלק לשתי תת קבוצות המכונות HLA class I ובה הגנים HLA-A , HLA-B ו- HLA-C וקבוצה שנייה HLA class II הכוללת את הגנים DRB1 ו-DQB1 . קיימים גנים נוספים במערכת זו אך עד היום לא הוכחה מעורבותם הישירה בתהליך הקליטה או הדחייה של השתל.

התפתחות בתחום הגנטיקה המולקולארית אפשרה זיהוי של השונות בגנים אלו בין אנשים ברמת הרצף של ה- DNA . עד להתפתחות זו ניתן היה לקבל הבטחת התאמה מלאה רק כאשר מח עצם הושתל בין בני משפחה אשר ירשו את אותו מטען גנטי מבחינת סווג הרקמות. התאמה זו הייתה נבדקת בעזרת פנל של נוגדנים כנגד הצורות השונות של סווג הרקמות המכונות אנטיגנים. רק ל- 25-30 אחוז מן החולים ניתן למצוא תורם מתאים במשפחה ולכן כבר בשנות השבעים הועלתה ההצעה להקים מאגר התנדבותי של תורמי מח עצם פוטנציאליים עבור חולים אשר לא נמצא להם תורם מתאים בתוך המשפחה.

בשלבים הראשונים ההתאמה של תורמים הייתה רק ברמת האנטיגנים. אך עם הזמן קרו במקביל התהליכים הבאים:

1. עם ההתפתחות של תחום הגנטיקה המולקולארית והיכולת לזהות את השונות בין הגנים באופן מוחלט, התברר כי לכל אנטיגן יש מספר רב של אללים (שינויים בגן ברמת רצף ה-DNA , משינוי אחד אשר אינו גורם לשינוי בחלבון המתבטא ע"י הגן עד לשינויים רבים גם בתוצר החלבוני), מכיוון שגנים אלו ממוקמים בשכנות על פני כרומוזום שש בזרוע הקצרה, גנים אלו עוברים בתורשה כיחידה אחת המכונה הפלוטיפ. למרות השונות העצומה והאפשרות התיאורטית  למספר אין סופי של קומבינציות, העובדה שהגנים עוברים בתורשה כיחידה מדור לדור, מאפשרת מציאת פרטים באוכלוסיה הזהים בסיווג הרקמות.
2. במקביל להתפתחות זו, התברר הצורך בהתאמה מלאה בחמשת הגנים בין התורם למקבל על מנת שסיכויי ההצלחה של ההשתלה יעלו.
3. ממחקרים על אוכלוסיות הצטבר המידע לגבי השונות בין אוכלוסיות אתניות מבחינת סווג הרקמות, והשכיחות של אללים והפלוטיפים באוכלוסיות אלו. מתוך המידע שהצטבר עד כה, ברור שלרוב החולים הסיכוי למצוא תורם מתאים הינו גבוה יותר באוכלוסיות המקור של אותו חולה, כלומר רקע גנטי משותף, וזאת משום שהסבירות ששכיחות האללים אותם נושא החולה תהיה גבוהה יותר באוכלוסיית המוצא.
4. מתוך הצורך למצוא התאמה ברמת הרצף של ה-DNA ומכיוון שקיים שוני בין אוכלוסיות שונות בשכיחות האללים של ה- HLA , התגברה ההבנה כי יש להגדיל את המאגרים וכן יש לדאוג לייצוג לקבוצות אתניות שונות. כפועל יוצא מהבנה זו מספר התורמים בבנק תורמי מח עצם העולמי הולך וגדל והיום עולה על 13 מיליון תורמים פוטנציאליים.

תרשים מס' 1: תרשים דנדרוגרם. היחס הגנטי בין 27 קבוצות אוכלוסיה יהודיות המסווגות לפי ארץ המוצא, מבוסס על הפלוטיפים של HLA-A, B & DR  לפי השיטה של Nei  (בתרשים הוספו קבוצות- "מערב אפריקה", "ילידי אמריקה" ו"אירופאים" כקבוצות חוץ לייחוס).

הקמת מאגר תורמי מח עצם בהדסה כמענה לאוכלוסיה היהודית

מתוך הכרת השונות, עלה הצורך לבניית מאגר גם לאוכלוסייה היהודית, ואמנם כבר לפני כ- 20 שנה הוקם בבית החולים הדסה המאגר הישראלי הראשון ביוזמתו הברוכה של פרופ' חיים בראוטבר. ככל שהמודעות לנושא גברה, הלך המאגר וגדל. חשוב לציין כי כל מאגרי תורמי מח עצם בכל מקום בארץ ובעולם מחוברים למאגר המידע העולמי ומיועדים לכל אדם באשר הוא. למעשה, חלק גדול מתרומות מח העצם מתבצעות מתורם הנמצא במדינה אחת לחולה הנמצא במדינה או יבשת אחרת.
 

סווג הרקמות של האוכלוסייה היהודית

לצורך הכרת המבנה של האוכלוסייה היהודית והגדלת המאגר באופן מושכל חקרנו את התפלגות סווג הרקמות של הדגימות במאגר תורמי מח עצם בהדסה על פי העדות השונות לפי ארצות המוצא. במחקר זה התקבלו ממצאים מרתקים אשר עולים בקנה אחד עם התהליכים ההיסטוריים הידועים של העם היהודי . מקובל לחלק את האוכלוסייה היהודית לשתי קבוצות אתניות עיקריות - אשכנזים ולא אשכנזים. האוכלוסייה האשכנזית מורכבת ברובה מיוצאי מזרח ומרכז אירופה, והיהודים הלא אשכנזים מוצאם מארצות אפריקה, צפון אפריקה ואסיה .

כאשר מנתחים את נתוני סיווג הרקמות של התורמים במאגר תורמי מח העצם על פי המוצאים השונים, ניתן לקבל מחד חלוקה ברורה של אללים והפלוטיפים האופייניים לכל קבוצה ומאידך ישנם אללים והפלוטיפים של סווג רקמות אשר עוברים כחוט השני בכל האוכלוסייה היהודית, והמוצא המשותף ומקורותיו באזור אגן הים התיכון ניכרים בכל העדות. ניתן לראות כי קיימים הפלוטיפים אשר נפוצים יותר באוכלוסיה האשכנזית והצפון אפריקאית ואינם מופיעים או שהם נדירים יותר באוכלוסיה הלא אשכנזית מאסיה ואפריקה. עובדה זו תואמת את הידע ההיסטורי על יהדות חצי האי האיברי אשר התפצלה אחרי הגירוש מספרד בשנת 1492 ומפורטוגל בשנת 1496 והיוותה מקור לחלק מיהודי אשכנז ויהדות צפון אפריקה , ועל כן בעלת מכנה משותף.

כאשר מנתחים את הנתונים ובונים עץ של מרחקים גנטיים, ניתן לראות כי האוכלוסיות האשכנזיות מארצות אירופה השונות קרובות יותר ביניהן מאשר לאוכלוסיות של לא אשכנזים. למרות הקרבה, לכל קבוצה כזו מאפיינים ייחודיים משלה והשונות הנה בעלת מובהקות סטטיסטית. לכן, קיימת חשיבות רבה באיסוף תורמי מח עצם ודם חבל הטבור אשר ייצגו את כל העדות והמוצאים וכך יהיה ייצוג למגוון גדול יותר של אללים והפלוטיפים של סווג רקמות.

תרשים מס' 2: תרשים זה מתאר את הקורולציה בין 32 קבוצות אוכלוסיה יהודית לפי שכיחות ההפלוטיפים בכל קבוצה מסודר לפי תוצאות היחס בין הקבוצות. הצבע האדום מתאר יחס קרוב וכחול כהה מתאר יחס מרוחק. היחס הקרוב בין הקבוצות האשכנזיות בולט במיוחד.

השתלת תאי אב מדם חבל הטבור

יש לציין כי קיימות קומבינציות של אללים אשר אין להן ייצוג באף מאגר בעולם ולאחוז לא מבוטל של חולים אין בנמצא תורם. אי לכך קיימת חשיבות רבה במציאת פתרונות חלופיים להשתלה של מח עצם או תאי אב מדם היקפי.

מסיכום תוצאות השתלות אשר בוצעו בשנים האחרונות עם תאי אב אשר מקורם בדם  מחבל הטבור, התברר כי לתאים ממקור זה יתרונות לגבי מידת ההתאמה הנדרשת. ניתן להשתיל תאי אב מדם טבורי עם מידת התאמה פחותה ורמת ההצלחה דומה להשתלות בהתאמה מלאה מתורם זר. כמו כן מחלת השתל כנגד המאכסן (GVHD) מופיעה בעוצמה פחותה בהשתלות מדם חבל הטבור. לחולים בעלי סווג רקמות ייחודי אשר לא נמצא להם תורם, דם חבל טבור עם התאמה חלקית (שניים ולעיתים שלושה אללים שונים) יכול לשמש תחליף טוב לתרומה. יתרון נוסף בהשתלה מדם חבל הטבור הנה הזמינות של המנה אשר שמורה בבנק כמנה קפואה אי לכך ניתן לבצע את ההשתלה בתוך זמן קצר מרגע ההחלטה, כמו כן אין צורך להתמודד עם שאלת ההסכמה של תורם במאגר לתרום. העובדה שהיום יש ערבוב רב בין האוכלוסיות האתניות גורם למנות של דם חבל הטבור, הנאספות היום לבנקי דם חבל הטבור הציבוריים  של "בדמייך חיי" וכן של מ.ד.א  לייצג ערבוב זה טוב יותר.

ישנה שכיחות גדולה יותר של חולים ללא תורם מתאים בקרב קבוצות מיעוט אשר אינן מיוצגות במספרים גדולים במאגרים השונים בעולם. חולים ממוצא הטרוגני שהוריהם ממוצאים שונים הם בעלי סיכוי גבוה יותר להיות בעלי סיווג רקמות נדיר או ייחודי וכתוצאה מכך הסיכוי שלהם למצוא תורם מתאים הוא נמוך יותר. מצד שני, מנות דם חבל הטבור הנאספות מתינוקות ממוצא הטרוגני הם בעלי סיכוי גבוה יותר להימצא כמתאימות להשתלה מכיוון שניתן להסתפק כאמור, גם בהתאמה חלקית וכך לתת מענה לעדות השונות.

למנות של דם חבל הטבור יש בשלב זה  גם מגבלות. המנות מכילות מספר נמוך יחסית של תאי אב בהשוואה לכמות הנדרשת להשתלה באדם בוגר, ולכן המנות מתאימות בעיקר להשתלה בילדים. על מנת להתגבר על מגבלה זו החלו בשנים האחרונות לבצע השתלה של שתי מנות לאדם בוגר אם הדבר מתאפשר. כמו כן מושקע מאמץ במחקרים אשר מטרתם למצוא פתרון לריבוי של תאי המנה וכן להתמודד עם  משך הזמן הארוך יותר העובר עד לקליטת התאים בגוף החולה ומניעת זיהומים בשלב ביניים זה .

אין ספק כי העמקת המודעות לצורך בהגדלת המאגרים הן של תורמי מח עצם והן של דם חבל הטבור, על מנת להרחיב את המגוון המיוצג, תאפשר מתן חיים לחולים רבים יותר. המחקר של מאגר ביה"ח הדסה העוסק באפיון האוכלוסייה היהודית על כל עדותיה, מספק כלי נוסף לתכנון וגיוס תורמים ודם חבל טבור באופן מושכל מקבוצות אשר מיוצגות בחסר.

כותבת המאמר – ד"ר שושנה ישראל מנהלת את המעבדה לסיווג ותיאום רקמות בבית החולים הדסה עין כרם ומשמשת גם כחברה בוועדה המדעית של המאגר הציבורי לדם טבורי "בדמייך חיי". מאגר התורמים של הדסה מייצג את בנקי הדם הטבורי הציבוריים בישראל, הן של בדמייך חיי והן של מד"א.