השתלות דם טבורי במחלות תורשתיות | בדמייך חיי | בנק דם טבורי ציבורי

פרופ' גדעון בך - המנהל הרפואי של בנק הדם הטבורי הציבורי "בדמייך חיי"

השתלות תאי גזע המטופואטיים (תאי גזע המייצרים את תאי הדם השונים) מהווה אמצעי טיפול בעל חשיבות עליונה במגוון רחב של מחלות בבני אדם. מחלות אלו כוללות ממאירויות המטולוגיות (סרטני דם, כגון סוגי לויקמיות  שונות, לימפומות וכו') וכן מגוון רחב של מחלות תורשתיות. אמנם חולי סרטני הדם מהווים כיום את מרבית החולים המטופלים באמצעי זה אולם בשנים האחרונות חל גידול מתמיד במספר המחלות התורשתיות שבהן הוכח תהליך של ריפוי או שיפור ניכר במצב החולים לאחר השתלה זו ומכאן מספר החולים במחלות תורשתיות המטופלים בשנים האחרונות עולה בהתמדה. עובדה זו הביאה לכך שהפרופורציה של המטופלים בהשתלות מסוג זה במחלות תורשתיות מסך כל המטופלים עולה בהתאמה.

קבוצה חשובה של מחלות תורשתיות שאצל רובן דווחו הצלחות מוכחות בהשתלות תאי גזע אלו הינן מחלות האגירה הליזוזומליות (LSD – Lysosomal Storage Disorders ) , קבוצת מחלות אלו כוללת למעלה מארבעים מחלות תורשתיות שונות, רובן נדירות למדי אולם חלקן שכיחות יחסית בקבוצות אוכלוסיה מוגדרות כגון מחלת טיי זקס (TAY SACHS ) ומחלת גושה (GAUCHER ) בין יהודים ממוצא אשכנזי, מחלת מטהכרומטיק לויקודיסטרופי (METACHROMATIC LEUKODISTROPHY ) בין יהודים ממוצא תימני, ובמקביל קיים גם מגוון מחלות LSD שונות בשכיחויות גבוהות באוכלוסיות ערביות מוגדרות בישראל ובארצות השכנות, כגון תסמונות KRABBE, HURLER, NIEMANN PICK ועוד.

מחלות ה-LSD מורשות כולן בהורשה רצסיבית וחוץ משתים מהן ההורשה הינה אוטוזומלית (כלומר חולה נולד כאשר שני הוריו נשאי המחלה שאינם מראים בדר"כ סימני מחלה כל שהם, אולם הם בסיכון של 1:4 (25%) ללדת צאצאים נגועים במחלה. שתים ממחלות אלו (תסמונות הנטר [HUNTER ] ופברי [FABRY ]) מורשות בתאחיזה לכרומוזום ה-X כלומר, לאם נשאית סיכון של 50% לבנים חולים.

 

הגורם למחלות LSD ואופי הפגיעות

מחלות אלו נגרמות בדרך כלל מחוסר אחד מהאנזימים הממוקמים בליזוזומים  שהנם אברונים המצויים בכל תא בגוף, בהם חל פירוק מולקולות מורכבות (מקרומולקולות) בתא. בעקבות חסר אנזימטי זה חלה אגירה מסיבית של אותו חומר (או חומרים) שבהם האנזים הפגוע משתתף במצב תקין בפירוקם; אופי האגירה נקבע על פי ספציפיות האנזים החסר  (או פגוע  בפעילותו)  הקובע את אופי החומרים הנאגרים ומכך את אופי האברים והרקמות הפגועות, ומכאן התמונה הקלינית המשתנה ממחלה אחת לאחרת. מרבית המחלות הן חמורות ומתבטאות כבר בגילים צעירים (דהיינו, בדרך כלל אלו מחלות ילדים) ועל פי רוב תוחלת החיים קצרה, המשתנה ממחלה למחלה. במרבית מחלות אלו ישנה פגיעה במערכת העצבים המרכזית כלומר המחלות מאופיינות בפיגור שכלי ולרוב גם פגיעה מוטורית קשה יחד עם נכויות קשות נוספות. ידועים גם חולים הפגועים פחות קשה ובמידה רבה חומרת המחלה בכל אחת ממחלות ה-LSD נקבעת על ידי אופי המוטציה בגן הרלוונטי, אולם גם בחולים הפגועים פחות קשה (צורות הנעורים או המבוגר) על פי רוב מתבטאת המחלה גם אצלם בנכויות ופגיעות חמורות.

 

אפשרויות הטיפול במחלות LSD

כאמור, המחלות נגרמות מחסר בפעילות אחד מהאנזימים הממוקמים בליזוזומים. עבודותיה החלוציות של ד"ר אליזבט נויפלד (Elizabeth Neufeld ) שבקבוצתה זוהו חלק ניכר מהפגמים האנזימטיים הללו, הוכיחו גם שניתן לספק את האנזים החסר מחוץ לתא וחלבונים אלו יחדרו בעזרת "אתרי הכרה" ספציפיים לתוך התא ולתוך הליזוזום הפגוע וכאן ישתתפו בתהליך פירוק תקין של המקרומולקולות שנבלם כתוצאה מהפגם הבסיסי במחלה; כלומר תהליך תיקון על ידי סילוק האגירה האבנורמלית והחזרת התאים למצב נורמלי. במילים אחרות אספקת האנזים מבחוץ (למשל, בהזרקה למחזור הדם) תביא לתיקון פגם האגירה והמחלה במידה ותסופק כמות אנזים מספקת והאנזים אכן יגיע לתאים ולרקמות הפגועות בחולים. ואכן, בשנים האחרונות פותחו אמצעי טיפול בחולי ה LSD השונים המבוססים על הזרקות חוזרות של האנזים החסר; מאות חולים מטופלים בדרך זו (לדוגמא חולי GAUCHER ועוד). יש להדגיש שטיפולים אלו יקרים מאוד עקב הדרישה לכמויות אנזים גבוהות יחסית והצורך בהזרקות חוזרות ובאופן קבוע. בעיה מרכזית נוספת בטיפולים אלו היא העובדה שהחלבון האנזימטי אינו יכול לחדור ממחזור הדם למוח עקב מחסום דם-מוח (Blood-Brain Barrier ) ולכן האפקטיביות של טיפולים אלו בדרך כלל מוגבלת לרקמות גוף בלבד ולא למוח הפגוע כאמור, במרבית חולי ה LSD . גם טיפול אלטרנטיבי על ידי הזרקת הגן המייצר האנזים – תרפיה גנית (Gene therapy ) סובל מאותם בעיות.

 

השתלת מח עצם / דם טבורי לטיפול בחולי LSD

מכאן נבדקו שיטות אלטרנטיביות שיאפשרו להתגבר על קשיים אלו. האלטרנטיבה החשובה ביותר שפותחה בעקבות מגבלות הנ"ל לטיפול חולי LSD הינה השתלות תאי גזע המטופואיטיים, כלומר השתלות מח עצם ובשנים האחרונות שימוש הולך ועולה באלטרנטיבה חשובה לא פחות והיא דם חבל הטבור (Cord-Blood ) , הרציונל של טיפולים אלו מבוסס על כך שתאי הדם הלבנים מתורם בריא מייצרים כל האנזימים הליזוזמליים למיניהם שברובם לא רק מגיעים לאברון המטרה – הליזוזום, אלא חלק ניכר מהם מופרש גם מהתא החוצה ועשוי להיקלט על ידי התאים השכנים. במידה וחולה, החסר אנזים ספציפי יקבל תרומת תאים אלו מתורם בריא, לאחר הבשלת התאים מתאי הגזע לתאי הדם השונים שיגיעו למחזור הדם ומשם לאברים שונים בגוף החולה, יספקו תאי התורם את האנזים החסר ויאפשרו הורדה ואף סילוק האגירה הליזוזמלית האבנורמלית. אמנם, עיקר האפקט התרפויטי בהשתלות אלו נובע מאספקת האנזים החסר מתאי התורם לתאי החולים אולם להשתלות אלו קיים ערך נוסף הנובע מנוכחות אוכלוסיית תאי גזע נוספים לתאים ההמופואטיים והם תאי הגזע המזנכימליים.

תאים אחרונים אלו הם בעלי יכולת התמיינות רחבה לתאי רקמות שונות ומהוים פוטנציאל חשוב לתיקון רקמות פגועות (regenerative medicine ) ועל ידי כך אולי הם תורמים גם לשיקום רקמות שנפגעו במחלה. לתאים אלו יתרון חשוב נוסף והוא שחלקם (תאים פגוציטיים) מגיעים ממחזור הדם גם למוח ולכן יש להם יכולת ריפוי גם באיבר מטרה מרכזי זה. ואכן, ניסיונות ראשונים להשתלת מח עצם בחולי LSD שונים בוצעו כבר באמצע שנות השבעים של המאה שעברה בעיקר בארה"ב ובאירופה. ההשתלות בוצעו במגוון מחלות אגירה כולל תסמונות  HURLER, MPSVII,  GAUCHER ועוד ובמרבית המקרים התקבלו תוצאות מעודדות שהצביעו לפחות על עצירת המשך הידרדרות החולים וגם שיפור בחלק מהסימנים הקליניים כגון הקטנת נפח הכבד והטחול הפגועים בחלק ניכר מהמחלות וגם שיפור מה במדדי פעילות המוח.

אמנם, יש להדגיש שהשתלות מח עצם כרוכות בסיכונים לא מבוטלים לתופעות כגון דחיית השתל או תגובה נגדית של השתל נגד מקבל התרופה (GVHD ) שעשויים להיות קטלניים אולם יש להדגיש שמחלות ה LSD   בפני עצמן הינן חמורות ביותר עם תוחלת חיים קצרה ופגיעות קשות ברקמות ואיברים שונים וטיפולים מסוג זה מהוים אמצעי רב חשיבות לחולי ה LSD . לכן, מאז תחילת השתלות הללו ועד היום הליך זה נחשב כבעל חשיבות גבוהה בטיפול בחלק ניכר ממחלות ה – LSD ומבוצע על מאות חולים שונים בעולם כולו.

 

השתלות דם טבורי

ב - 20 שנה האחרונות פותח מקור אלטרנטיבי למח העצם להשתלת תאי גזע המופואטיים והוא הדם הטבורי (Cord-Blood ) דם הנאסף מיד לאחר הלידה מהשליה על ידי שאיבת הדם דרך חבל הטבור. התברר שדם זה עשיר במגוון תאי גזע, בעיקר כמובן תאי גזע המופואטיים. אכן כבר באמצע שנות התשעים של המאה הקודמת קודם הנושא של השתלת דם זה לטיפולים שהוזכרו למעלה. חלוצת טכנולוגיה זו הינה פרופ' גלוקמן (Eliane Gluckman) מצרפת שיישמה השתלות אלו לראשונה בשנת 1998 בטיפול בילד הנגוע בתסמונת גנטית בשם Fanconi Anemia בה יש כשל של מח העצם. פרופ' פבלו רובינשטיין (Pablo Rubinstein ) מבנק הדם בניו יורק, יישם טכנולוגיה זו בהיקף רחב ותרומותיו של מדען זה היוו פריצות דרך חשובות ביותר לפיתוח שיטות עיבוד דם זה וישום ההשתלות בחולי ממאירויות דם שונות. המגבלה העיקרית של הדם הטבורי בהליך ההשתלות הינו מיעוט יחסי של תאי גזע בהשוואה למח העצם, ואכן ההשתלות המוקדמות בוצעו בעיקר בילדים קטנים שאצלם דרושים הרבה פחות תאים להצלחת ההשתלה בהשוואה לאדם מבוגר.

במהלך 10 השנים האחרונות, בעיקר בזכות תרומותיו של פרופ' רובינשטיין, השתכלל הליך הפקת תאי הגזע מדם טבורי הן על ידי הגברת יעילות איסוף הדם והן בעיבוד המעבדתי של דם זה לפני ההשתלה. ואכן ניתן כיום להפיק מנות דם אלו בכמות שמספקת גם לאנשים מבוגרים. בשנים האחרונות אנו עדים לעליה מתמדת במספר מושתלי דם טבורי בכלל ומבוגרים בפרט, מעל 20,000 השתלות דם טבורי בוצעו עד כה ברחבי העולם, למעלה ממחציתן לחולים מבוגרים והיתר לילדים.
 
כיום קיימים בנקים (מאגרי מנות) של דם טבורי בכל רחבי העולם, בנקים אלו מוגדרים כציבוריים ומשמעות הדבר שמנות הדם הטבורי זמינות לכל נצרך כשהמידע על מאפייני הדגימה מהעולם כולו מרוכז במספר מרכזי מידע יחודיים לנושא זה וניתן לאתר כך דגימה מתאימה לחולה מוגדר. הפרמטר החשוב ביותר להתאמת הדגימה לחולה הוא תיאום סיווג הרקמות (HLA ) כך שהדחייה ההדדית שהוזכרה למעלה תימנע או תרד למינימום. הדגימות נשמרות בחנקן נוזלי בטמפרטורה של  -196ºC ניתן לשמר דגימות אלו לפחות ל – 20 שנה בתנאים אלו.

 

יתרונות הדם הטבורי

היתרונות הבולטים של השתלת דם טבורי לעומת מח העצם הינו בראש וראשונה זמינות (ישנם כיום למעלה מ – 400,000 דגימות במאגרים הציבוריים בעולם) המאפשרת קבלת מנה להשתלה בתוך ימים בודדים, ויתרון חשוב נוסף הוא שתגובות הדחייה, בעיקר מסוג GVHD , הרבה פחות חריפות מהשתלת מח עצם, ולבסוף הדרישה להתאמת סיווג הרקמות (HLA ) בין המושתל והתורם בדם טבורי פחותה בהשוואה לרמת ההתאמה הנדרשת בהשתלת מח עצם ומתקבלות תוצאות השתלה טובות גם בהתאמה חלקית בלבד בדם הטבורי (בדם טבורי ניתן להסתפק בהתאמה של לפחות 66%, בעוד שבמח עצם התאמה ירודה מגבירה מאוד את הסיכון לחולה) . תוצאות השתלות דם טבורי בשנים האחרונות מצביעות על הצלחות ברורות ותוצאות דומות מאוד להשתלת מח עצם ( ויש לזכור - במח עצם הרבה יותר קשה לאתר תורם מתאים יחסית לדם הטבורי).

 

השתלת דם טבורי מוקדמת לחולי KRABBE

בשנים האחרונות נוצל הדם הטבורי להשתלות תאי גזע למגוון מחלות תורשתיות שונות כשמהחשובות ביותר מהן הן מחלות LSD שונים. מקור תאים זה נוצל במקום השתלות מח העצם בעבר. דיווחים מקיפים ביותר בהשתלות אלו נעשו על ידי ד"ר ג'ואן קורצברג (Joanne Kurtzberg ) וקבוצתה מאוניברסיטת דיוק בארה"ב. הדיווח המקיף הראשון ממרכז זה בשנת 2005 תיאר תוצאות השתלת דם טבורי ל – 25 חולים בתמונת קרבה (KRABBE ) שהינה מחלת LSD נוירודגנרטיבית חמורה (מחלה ניוונית של המוח) בעלת תוחלת חיים קצרה ביותר (שנים ספורות בלבד). הפגיעה המרכזית במחלה זו הינה במוח שעובר תהליך דה-מיאליניזיציה חמור במהלך המחלה, עקב אגירת שומן מסוים.

צוות אוניברסיטת דיוק השתיל דם טבורי לשתי קבוצות חולים, חולים צעירים ביותר שמחלתם אובחנה בחודשים הראשונים לחייהם וקבוצה שניה של חולים בוגרים קצת יותר, בני 6-12 חודשים, שמחלתם כבר התבטאה באופן ברור. בקבוצה הצעירה הצלחת ההשתלות הייתה מעבר למצופה. אצל כל הילדים האלו נמנעה למעשה הופעת המחלה ובמעקב שנמשך עד 8 שנים לאחר ההשתלה שרדו כל החולים ונשארו בריאים, הרבה מעבר לשרידות אחאיהם החולים שלא עברו השתלה זו. תוצאות ההשתלות הצביעו בבירור על שיפור ניכר במצב המחלה אצל כל הילדים המושתלים ולמעשה חוסר או רק מעט הידרדרות קלינית. נתון חשוב נוסף הינו גדילתם והתפתחותם של המושתלים שהייתה תקינה במשך תקופת המעקב, והמבחנים הקוגנטיבים ותפקודי מוח אחרים הצביעו על שיפור הפגיעה הנוירולוגית והקוגנטיבית. לעומת זאת, החולים שעברו השתלה בשלב מאוחר יותר, כאשר החולים כבר הראו סימני מחלה ברורים, תהליך הריפוי היה מוגבל הרבה יותר, חלקם לא שרדו ונפטרו מהמחלה ולאחרים היו סימני מחלה שהלכו והחריפו.
כלומר, נראה שהחשיבות הבולטת ביותר בטיפול בחולים אלו היא ביצוע ההשתלה מוקדם עד כמה שניתן ומניעת הופעת המחלה בעוד שעל פניו נראה שהרבה יותר קשה לקבל רברסיה של הסימנים הקליניים לאחר התבטאותם. כאן בא לידי ביטוי גם היתרון הגדול של הזמינות הכמעט מיידית של הדם הטבורי לעומת תהליך החיפוש אחר תורם מח עצם האורך בדרך כלל מספר חודשים.

 

סקר ילודים למחלת KRABBE

הצלחה מרשימה זו הביאה לכך ששלטונות מדינות שונות בארה"ב, כגון ניו יורק ומדינות אחרות בארה"ב החליטו לבצע כיום בדיקות סקר לילודים מיד לאחר הלידה לאיתור חולי KRABBE   כך שחולה שיזוהה בשלב כה מוקדם יוכל לעבור השתלת דם טבורי מתורם זר ומחלתו תמנע. בדיקות סקר הילודים עדיין דורשות הערכות מתאימה לאיתור וזיהוי אותם החולים שיתאימו ביותר להשתלות המוקדמות.
 
תוצאות דומות בהשתלות במחלות LSD אחרות דווחו ג"כ על ידי קבוצתה של ד"ר קורצברג ובהמשך גם ממרכזים רפואיים אחרים בארה"ב ואירופה  לטיפול במגוון מחלות LSD שונות הכוללות תסמונות HURLER, HUNTER, METACHROMATIC LEUKODYSTROPHY   ועוד. עד עתה דווח על מאות חולי LSD שונים שעברו השתלות דם טבורי וברוב המקרים בהצלחה ניכרת. למרות הסיכון הידוע בתהליך השתלה מסוג זה, 72% מהחולים שרדו את תהליך ההשתלה ללא סימני דחייה קשים ואצל למעלה מ – 90% מהם התקבלו נתונים ברורים לעצירת תהליך הידרדרות החולים. בהתייחס לנאמר למעלה, החשיבות הגדולה ביותר לביצוע ההשתלה הינה לבצעה מוקדם עד כמה שרק ניתן כאשר אז התועלת הרפואית/ריפויית הינה המרשימה ביותר. זו הסיבה שלא רק בארה"ב אלא גם במדינות נוספות כגון אוסטרליה מבוצע סקר ילודים לאיתור חולי LSD (לרוב למשפחות שאינן ידועות כבעלות סיכון מוגבר להולדת ילד חולה) מיד לאחר הלידה.

 

אבחון טרום השרשתי (PGD ) להורים לחולים עם מחלות תורשתיות

בשנים האחרונות נעשו ניסיונות במשפחות עם ילדים חולים במחלות תורשתיות שונות הכוללות גם חולי LSD שונים ללדת צאצאים שיהיו תואמים בהתאמה מלאה לסווג הרקמות של האח/אחות החולים יחד עם הבטחה שהצאצא שנולד כמובן לא יהיה חולה במחלה. תהליך בירור זה נעשה בעוברים בשלבים מאוד מוקדמים של התפתחותם כעוברי הפריית מבחנה (IVF ). הדם הטבורי המושג מיד לאחר הלידה הושתל מידית לחולה. כמובן שתהליך מסוג זה מגביר עוד יותר את האפשרות להשתלה תואמת ומוצלחת.
 

בישראל, כמו בעולם כולו נולדים כל שנה ילדים עם מחלות תורשתיות שונות כולל גם סוגי ה – LSD שונים. אנו חייבים להיערך לכך שניתן יהיה לאתר ולאבחן ילדים אלו מוקדם עד כמה שניתן כך שניתן יהיה להציע אז השתלת דם טבורי כטיפול בעל משמעות מוכחת וליישם השתלות תאי גזע למחלות חשוכות מרפא אלו.
 
במקביל, יש להמשיך ולפעול להגדלת המאגרים הציבוריים של דם טבורי הנאסף מכל מגוון האוכלוסיה בישראל כדי שבעת הצורך, יוכל כל חולה הנזקק לכך למצוא תרומת דם טבורי מתאימה.
 

כותב המאמר - פרופ' גדעון בך שימש כראש המחלקה לגנטיקה של האדם בבית החולים הדסה עין כרם בין השנים 2008 - 1981 ומשמש כיום כמנהל הרפואי של המאגר הציבורי לדם טבורי "בדמייך חיי".